ISSN: 2241-4649

Αρχική σελίδα περιοδικού C.V.P. ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Κριτικές του άρθρου

26 Μαρτίου 2024

Διαγνωστικοί και Προγνωστικοί Βιοδείκτες σε Νεογνά με Περιγεννητικό Στρες

ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ:

Ιωάννης Κετσεκιουλάφης¹, Δέσποινα Μπριάνα²
1.Εργαστήριο Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

2.ΜΕΝΝ, Γ' Παιδιατρική Κλινική, ΕΚΠΑ

Η εργασία πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο του Προγράμματος Μεταπτυχιακών Σπουδών (ΠΜΣ): «Γενική και Εξειδικευμένη Παιδιατρική: Κλινική Πράξη και Έρευνα», Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Περίληψη

Εισαγωγή: Το περιγεννητικό στρες οφείλεται σε ποικιλία στρεσογόνων ερεθισμάτων που δρουν από την 22^η εβδομάδα της κύησης έως και την 7^η ημέρα εξωμήτριας ζωής και συνδέεται τόσο με αυξημένη νοσηρότητα/θνησιμότητα των νεογνών όσο και με μακροπρόθεσμες δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία των παιδιών. Η ανάδειξη εύκολα προσδιοριζόμενων, αλλά και δομικά και κιρκαδιανά σταθερών μορίων ως βιοδεικτών είναι καθοριστική για την έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση του περιγεννητικού στρες των νεογνών, και κατ’ επέκταση, για την πρόληψη των δυσμενών βραχυ- και μακροπρόθεσμων επιπτώσεών του. Μεθοδολογία: Πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας βάσει των οδηγιών PRISMA και συγκεκριμένων κριτηρίων καθορισμένων από τους ερευνητές. Οι τελικώς επιλεγόμενες μελέτες αξιολογήθηκαν ποιοτικά μέσω των εργαλείων του Joanna Briggs Institute.
Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Παρά τον μικρό αριθμό μελετών που πληρούσαν τα κριτήρια της έρευνας, καταδεικνύεται ένας ικανός αριθμός μορίων που πιθανώς θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για την διάγνωση του περιγεννητικού στρες τόσο πριν όσο και μετά την γέννηση, με κυριότερους τους δείκτες οξειδωτικού στρες μαλονδιαλδεΰδη (malondialdehyde, MDA), 8-διυδροξυ-2’-δεοξυγουανοσίνη (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, 8-OHdG) και ισοπροστάνες.
Περισσότερες μελέτες απαιτούνται ώστε να προκύψουν ασφαλέστερα συμπεράσματα για την χρήση των παραπάνω μορίων, αλλά και για την ανάδειξη νέων μορίων ως βιοδεικτών περιγεννητικού στρες.

Θεματική Περιοχή: Περιγεννητική Ιατρική και Νεογνολογία

ABSTRACT

Diagnostic and Prognostic Biomarkers in Neonates with Perinatal Stress

Ioannis Ketsekioulafis¹, Despina Briana²

1. Laboratory of Forensic Medicine and Toxicology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens

2.NICU, 3rd Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens

The study was carried out in the framework of the Master's of Science Program (MSc): "General Pediatrics and Subspecialties: Clinical Practice and Research, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens

Introduction: Perinatal stress is attributed to various stressful stimuli acting from the 22^nd week of gestation until the 7^th day of extaruterine life, and is associated with increased morbidity/mortality in newborns, as well as with long-term complications in chlildren’s health and development. Therefore, early and valid diagnosis of perinatal stress is necessary in order to avoid its short- and long-term complications. This can be accomplished by determination of structurally and circadian stable molecules, which can serve as perinatal stress biomarkers.

Methodology: A systematic review of the literature was conducted based on PRISMA guidelines and specific investigator-defined criteria. The final selected studies were qualitatively assessed using the Joanna Briggs Institute tools.

Results-Conclusions :Despite the small number of studies that met the research criteria, a sufficient number of compounds are demonstrated as potential biomarkers, useful for the diagnosis of perinatal stress before and after birth with the main representatives being the markers of oxidative stress malondialdehyde (MDA), 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) and isoprostanes. Further research is needed, so that safer conclusions can be drawn for the use of the above compounds, but also for the identification of new compounds that could possibly serve as biomarkers of perinatal stress.

SUBJECT AREA: Perinatal Medicine and Neonatology

ΠΙΝΑΚΑΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ

Ελληνικοί όροι

Υ-Υ-Ε:Υποθάλαμος – Υπόφυση – Επινεφρίδια

ΜΕΝΝ: Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών

ΠΟΥ: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας

ΣΔ: Σακχαρώδης Διαβήτης

Hg: Υδράργυρος

Cd: Κάδμιο

Ξενόγλωσσοιόροι

CRH: Corticotropin Releasing Hormone

AVP: Arginine Vasopressin

ACTH: Adrenocorticotrophic Hormone

NPBI: Nonprotein- Bound Iron

XO: XanthineOxidase

NOS: NitricOxideSynthases

NOX: NicotinamideadeninedinucleotidephosphateOxidase

SOD: Superoxide Dismutase

CAT: Catalase

GPX: Glutathione Peroxidase

MDA: Malondialdehyde

AOPP: Advanced Oxidation Protein Products

7,8-OHdG: 7,8-Dihydro-2'-Deoxyguanosine

G-FAP: Glial Fibrillary Acidic Protein

HO-1: Hemoxygenase-1

CRP: C-Reactive Protein

LBP: Lipopolysaccharide-Binding Protein

PDA: Patent ductus arteriosus

RDS: Respiratory Distress Syndrome

8-OHdG: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine

HNE-MA: 4-hydroxy-2-nonenal-mercapturic acid

8-isoPGF2a:8-iso prostaglandin F2α

ΚΕΦΑΛΑΙΟ1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το στρες είναι μία μη ειδική απόκριση του σώματος στις απαιτήσεις του περιβάλλοντος, με δυνητικά ωφέλιμα, ανώδυνα, αλλά και επιζήμια αποτελέσματα, αναλόγως της διάρκειας, της βαρύτητας, του τύπου του στρεσογόνου ερεθίσματος και της ικανότητας του εκάστοτε οργανισμού να διαχειριστεί το ερέθισμα αυτό. [1]

Πρώιμα επώδυνα και στρεσογόνα ερεθίσματα στα έμβρυα-νεογνά έχουν τεθεί στο στόχαστρο της έρευνας τα τελευταία χρόνια, λόγω της μεγάλης επίπτωσης που αυτά μπορεί να έχουν στην νευρολογική- και όχι μόνο – ανάπτυξή τους.[1], [2]

Το περιγεννητικό στρες αφορά σε ερεθίσματα που δρουν στο έμβρυο-νεογνό από την ολοκλήρωση της 22^ης εβδομάδας της κύησης μέχρι την 7^η ημέρα ζωής (περιγεννητική περίοδος). [3] Για παράδειγμα, οι επώδυνες/στρεσογόνες ιατρικές παρεμβάσεις που πραγματοποιούνται κατά την παραμονή των νεογνών στη ΜΕΝΝ, εγείρουν συμπεριφορικές, φυσιολογικές και ορμονολογικές αποκρίσεις, που μπορούν να οδηγήσουν σε αύξηση του στρες στα νεογνά (περιγεννητικό στρες).[1],[2]Άλλα ερεθίσματα που συνδέονται με το περιγεννητικό στρες είναι η υποξία, η αιμορραγία, η εισρόφηση, η υπογλυκαιμία, αλλά και η κάθε βαρύτητας αναπνευστική δυσχέρεια, ο ίκτερος και οι λοιμώξεις [4],[5].

Πολυάριθμες μελέτες έδειξαν την επίδραση του περιγεννητικού στρες τόσο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου [1],[2], όσο και στην εμφάνιση βραδυκαρδιών και άπνοιας στα νεογνά. [2] Παράλληλα, μελέτες συνδέουν το περιγεννητικό στρες με επιγενετικές τροποποιήσεις ικανές να επηρεάσουν το άτομο σε διάφορα στάδια της ζωής του, προδιαθέτοντας ακόμα και σε εμφάνιση νευροψυχιατρικών νοσημάτων [1].Μάλιστα, η πλέον καλά μελετημένη τέτοια τροποποίηση αφορά το γονίδιο NR3C1,που είναι υπεύθυνο για την κωδικοποίηση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών [6]. Η αύξηση της μεθυλίωσης του γονιδίου αυτού κυρίως επηρεάζει την απόκριση του οργανισμού στο στρες [6],[7]. Επιπλέον, μελέτες συσχετίζουν το περιγεννητικό στρες με την εμφάνιση του συνδρόμου αιφνίδιου θανάτου των βρεφών [8].

Παρά την έλλειψη ακριβούς ορισμού και την κατ’ επέκταση αδυναμία εκτίμησης του επιπολασμού του, η επίπτωση του περιγεννητικού στρες είναι παγκοσμίως ιδιαίτερα υψηλή. Η έγκαιρη και έγκυρη διάγνωσή του, μέσω ανάδειξης βιοδεικτών με προγνωστική και διαγνωστική αξία, είναι αναγκαία, προκειμένου να αποφευχθούν οι άμεσες και απώτερες επιπλοκές του.

Η χρήση των βιοδεικτών, και ειδικότερα εκείνων που μετρούνται εργαστηριακά, στην κλινική έρευνα αποτελεί ένα καινοτόμο ερευνητικό πεδίο.Τα βασικά ζητήματα που πρέπει να εξεταστούν για την θέσπιση μίας μέτρησης ως βιοδείκτη είναι ο προσδιορισμός της σχέσης μεταξύ αυτού και των αντίστοιχων κλινικών σημείων, δηλαδή η συνάφεια (relevance) και η εγκυρότητά (validity) του [9].

Μέσω της ανασκόπησης της παγκόσμιας βιβλιογραφίας προκύπτει ότι έχουν γίνει πολυάριθμες προσπάθειες ανάδειξης βιοδεικτών περιγεννητικού στρες, και ιδιαίτερα του οξειδωτικού στρες, το οποίο προκύπτει από ερεθίσματα ασφυξίας, υποξίας, υπεροξίας, ισχαιμίας και επαναιμάτωσης. Το οξειδωτικό αυτό στρες έχει συσχετιστεί βιβλιογραφικά με ποικίλα προβλήματα των νεογνών, όπως η ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση, η υποξία, το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, η βρογχοπνευμονική δυσπλασία, η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα, η ισχαιμική νεφρική βλάβη, ο ανοικτός αρτηριακός πόρος, η ενδοκοιλιακή αιμορραγία και η περικοιλιακή λευκομαλακία, ενώ συνδέεται και με την περιγεννητική ασφυξία και την υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια [3].

Πέραν των βιοδεικτών του οξειδωτικού στρες, στην βιβλιογραφία υπάρχει και ένα σύνολο πολλά υποσχόμενων προγνωστικών και διαγνωστικών βιοδεικτών εξειδικευμένων στο στρες το προκαλούμενο από λοίμωξη ή/και σήψη. Τέτοιους βιοδείκτες αποτελούν, κοινοί βιοδείκτες για την σήψη όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-Reactive Protein, CRP) και η προκαλσιτονίνη. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα καταδεικνύουν ως υποψήφιους βιοδείκτες συνδεδεμένους με το στρες το οφειλόμενο σε λοίμωξη και ένα σύνολο πρωτεϊνών οξείας φάσης και άλλων πρωτεϊνικών μορίων. Αναλυτικότερα, τέτοιες πρωτεΐνες είναι το αμυλοειδές Α του ορού, η πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπολυσακχαριδίων (Lipopolysaccharide-bindingprotein, LPB), διάφορες κυτταροκίνες και χημειοκίνες, αλλά και αντιγόνα κυτταρικής επιφάνειας [10].

Συμπερασματικά, το περιγεννητικό στρες δύναται να οφείλεται σε ποικιλία στρεσογόνων ερεθισμάτων και να συνδέεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα των νεογνών. Η ανάδειξη εύκολα προσδιοριζόμενων, αλλά και δομικά και κιρκαδιανά σταθερών μορίων ως βιοδεικτών είναι καθοριστική για την έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση του περιγεννητικού στρες των νεογνών, και κατ’ επέκταση, για την πρόληψη των δυσμενών συνεπειών του. Η παρούσα έρευνα αποσκοπεί στην συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση της μέχρι σήμερα γνώσης σε σχέση με τους βιοδείκτες που έχουν συνδεθεί με τοπεριγεννητικό στρες, δηλαδή το στρες το οφειλόμενο σε παράγοντες που δρουν κατά την περιγεννητική περίοδο.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Η συστηματική ανασκόπηση έλαβε χώρα κατά το διάστημα Μάιος 2022 έως και Μάιος 2023. Στην ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε συλλογή και αξιολόγηση μελετών παρατήρησης και ασθενών-μαρτύρων αναφορικά με τους διαγνωστικούς και προγνωστικούς βιοδείκτες του περιγεννητικού στρες των νεογνών. Οι μελέτες που εντάχθηκαν στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση είναι πρωτότυπες, γραμμένες στην αγγλική γλώσσα και έχουν δημοσιευτεί στο χρονικό διάστημα που ορίζεται από τον Ιανουάριο του 2010 έως και τον Ιανουάριο του 2022. Ο πληθυσμός των μελετών αυτών είναι νεογνά με περιγεννητικό στρες που προκαλείται από κάποιον από τους βιβλιογραφικά σημαντικότερους παράγοντες περιγεννητικού στρες, δηλαδή από πάσης βαρύτητας λοίμωξη, ίκτερο ή/και αναπνευστική δυσχέρεια, αλλά και γενικότερα αίτια οξειδωτικού στρες κατά την περιγεννητική περίοδο. Επιπροσθέτως, οι μελέτες δύνανται να αφορούν οποιαδήποτε κατηγορία νεογνών (πρόωρα, τελειόμηνα, υπερώριμα), αρκεί να έχουν πραγματοποιηθεί το αργότερο μέχρι και την 7^η ημέρα της ζωής τους. Ο τοκετός μπορεί να έχει πραγματοποιηθεί τόσο με καισαρική τομή, όσο και φυσιολογικά. Τέλος, στον πληθυσμό της μελέτης συμπεριλήφθηκαν και έμβρυα με ενδείξεις στρες και ηλικία κύησης μεγαλύτερη των 22 εβδομάδων, προκειμένου να πραγματοποιηθεί μία ολιστική προσέγγιση της περιγεννητικής περιόδου.

Η διαδικασία της αναζήτησης των μελετών πραγματοποιήθηκε από δύο ερευνητές, οι οποίοι έκαναν και την τελική επιλογή των μελετών. Η επιλογή πραγματώθηκε μετά από ανεξάρτητη αναζήτηση στο διαδίκτυο, από τους 2 ερευνητές (τυφλή διαδικασία επιλογής) και έλαβε χώρα σε 2 στάδια βάσει των προαναφερόμενων κριτηρίων.

Αρχικά, ο έλεγχος έγινε βάσει των αποτελεσμάτων του τίτλου και της περίληψης, ενώ στην συνέχεια πραγματοποιήθηκε έλεγχος μέσω της ανάγνωσης των μελετών που επιλέχθηκαν κατά το πρώτο στάδιο ελέγχου. Σε περίπτωση τυχόν διαφωνίας μεταξύ των ερευνητών ως προς την επιλογή των μελετών, αυτή λύθηκε με συζήτηση προκειμένου να ληφθεί κοινή απόφαση σχετικά με τις μελέτες που τελικά θα συμπεριλαμβάνονταν στην συστηματική ανασκόπηση. Ακολούθησε ποιοτικός έλεγχος των μελετών μέσω των εργαλείων του Joanna Briggs Institute, προκειμένου να αποσαφηνιστεί ποιες από τις τελικώς επιλεγμένες μελέτες θα έπρεπε να συμπεριληφθούν στην ανασκόπηση.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε καταγραφή δεδομένων που αφορούν γενικές πληροφορίες, όπως το όνομα του πρώτου συγγραφέα, η χώρα στην οποία διεξήχθη η μελέτη καθώς και το έτος δημοσίευσής της. Η αναζήτηση των μελετών πραγματοποιήθηκε σε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων όπως οι PubMed, Scopus, GoogleScholar, UpToDate, Proquest, Clinical Trials.gov, Embase, DissertationAbstracts και The CochraneCollaboration. Στοντίτλοή/καιστοabstractτωνμελετώναναζητήθηκανοικάτωθιλέξεις/ φράσειςκλειδιά: «PrognosticANDDiagnosticANDBiomarkersANDPerinatalORNeonatalANDStressORAsphyxiaORJaundiceORSepsis».

Τέλος, λόγω της ποιοτικής μορφής της συστηματικής αυτής ανασκόπησης ως προς τα εισαγόμενα σε αυτήν δεδομένα, αλλά και εξαιτίας του ιδιαίτερου σχεδιασμού της και της σωρευτικής παρουσίασης των αποτελεσμάτων της, δεν καθίσταται δυνατή η μετά-ανάλυση και στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

3.1 Σχεδιασμός της Μελέτης

Η συστηματική ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια PRISMA [11].Από τις πλατφόρμες που αναφέρθηκαν παραπάνω έγινε η αναζήτηση των λέξεων-κλειδιών και προέκυψαν τα κάτωθι αποτελέσματαανά στάδιο, όπως αυτά παρατίθενται στο διάγραμμα ροής PRISMA (Σχήμα 1). Από τον έλεγχο της βιβλιογραφίας των πηγών αυτών δεν προέκυψαν νέες μελέτες που να πληρούν τα κριτήρια της ανασκόπησης.

Σχήμα 1. Διάγραμμα ροής PRISMA

3.2Ταξινόμηση Αποτελεσμάτων Βάσειτων Δημογραφικών Στοιχείων

Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι 12 μελέτες που επιλέχθηκαν για την συστηματική ανασκόπηση. Στον πίνακα αυτό διακρίνονται οι βασικές πληροφορίες που αποσπάστηκαν από κάθε μελέτη προκειμένου να μπορούν αυτές στην συνέχεια να ομαδοποιηθούν και να ταξινομηθούν βάσει ορισμένων κριτηρίων. Έτσι, από τις 12 μελέτες που τελικά επιλέχθηκαν,οι 3 πραγματοποιήθηκαν στην Ιταλία, οι 2 στις Η.Π.Α., ενώ από 1 μελέτη πραγματοποιήθηκε στις Ινδία, Ινδονησία, Ισπανία, Κίνα, Ολλανδία, Σαουδική Αραβία, και Σουηδία. Τέλος, από 1 μελέτη πραγματοποιήθηκε για κάθε μία από τις χρονιές 2010, 2012, και 2017, από 2 μελέτες για κάθε μία από τις χρονιές, 2016, 2020 και 2021 και από 3 μελέτες για το 2015.

3.3 Ταξινόμηση Αποτελεσμάτων Βάσει των Αιτίων του Stress

Αναφορικά με τις αιτίες του στρες, όπως προκύπτει από τον πίνακα 1, οι πλέον μελετημένες αφορούν την επίδραση στον αναπτυσσόμενο οργανισμό ποικίλων αντιοξειδωτικών, αλλά και βλαπτικών ουσιών (λ.χ. τριαλομεθώνια, κάδμιο). Επιπλέον μεταξύ των μελετημένων αιτιών περιγεννητικού στρες υπάγονται και παθολογικές καταστάσεις που αφορούν στη μητέρα, την εμβρυοπλακουντικαή μονάδα και το νεογνό.

3.4Ταξινόμηση Αποτελεσμάτων Βάσει των Βιοδεικτών που Μελετήθηκαν

Όσον αφορά τους υπό μελέτη βιοδείκτες, όπως προκύπτει και από τον πίνακα 1, κάποιοι από αυτούς είναι κοινοί μεταξύ των διάφορων μελετών. Έτσι, οι περισσότερο μελετημένοι βιοδείκτεςπεριγεννητικού στρες φαίνεται πως είναι η MDA (Malondialdehyde), η 8-ΟΗdG (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine), οι ισοπροστάνεςκαι ο NPBI (Nonprotein- BoundIron). Ωστόσο, υπάρχουν αναφορές επί των επιμέρους μελετών και για ποικίλους άλλους βιοδείκτες όπως το μόριο S100B, η υποξανθίνη, οι νευροπροστάνες, τοHNE-MA (4-hydroxy-2-nonenal-mercapturicacid), η 8-isoPGF2a (8-isoprostaglandinF2α), τα AOPP (AdvancedOxidationProteinProducts), η δυσμουτάσηυπεροξειδίου και η καταλάση.Τέλος, ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην CRP, καθότι αυτή θεωρείται πρότυπος βιοδείκτης για την ανάδειξη της νεογνικής σήψης.

Ερευνητές	Χώρα Μελέτης	Χρονολογία Δημοσίευσης	Δείγμα	Περίοδος Έκθεσης στο Ερέθισμα	Αιτία Στρες	Βιοδείκτης
Kaandropetal. [12]	Ολλανδία	2010	220 έγκυες	Εμβρυϊκή	Αντιοξειδωτικά (Αλοπουρινόλη)	S100B, Υποξανθίνη, NPBI, Ισοπροστάνες, Νευροπροστάνες
Liuetal. [13]	Κίνα	2020	1748 έγκυες	Εμβρυϊκή	Τριαλομεθώνια και Διχλωροξικά Οξέα	8-OHdG, HNE-MA, 8-isoPGF2a
Ernawatietal. [14]	Ινδονησία	2021	16 ζεύγη μητέρων και νεογνών	Εμβρυϊκή	Υδράργυρος	8-OHdG
AlSalehetal.[15]	Σαουδική Αραβία	2015	250 έγκυες	Εμβρυϊκή	Κάδμιο και Σελήνιο	MDA
Arribasetal. [16]	Ισπανία	2016	72 έγκυες	Εμβρυϊκή	ΣΔ κύησης	MDA
Marsegliaetal. [17]	Ιταλία	2021	36 πρόωρα νεογνά	Νεογνική	Αντιοξειδωτικά (Μελατονίνη)	NPBI, F2- Ισοπροστάνες
Perroneetal.[18]	Ιταλία	2016	120 πρόωρα νεογνά	Νεογνική	Πλακουντιακέςδιαταραχές	NPBI, Ισοπροστάνες, AOPP
Minghettietal. [19]	Ιταλία	2012	80 ζεύγη διδύμων	Εμβρυϊκή	Δίδυμος Κύηση	15-F2T- Ισοπροστάνες
Inayatetal.[20]	Η.Π.Α.	2015	53 πρόωρα και 30 τελειόμηνα νεογνά	Νεογνική	PDA	Ισοπροστάνες, ΔισμουτάσηΥπεροξιδίου, Καταλάση
Mooreetal.[21]	Η.Π.Α.	2015	31 πρόωρα νεογνά (28 με RDS εντός των 7 πρώτων ημερών της ζωής)	Νεογνική	RDS	8-OHdG
Bandyopadhyayetal.[22]	Ινδία	2017	109 νεογνά (59 με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό και 50 με ελεύθερο ιστορικό)	Νεογνική	Κεχρωσμένο εκ Μηκωνίου Αμνιακό Υγρό	8-OHdG, MDA
Gyllensvardetal. [23]	Σουηδία	2020	7618 και 5005 νεογνά κατανεμημένα σε 2 διαφορετικές χρονικές περιόδους αντίστοιχα	Νεογνική	Νεογνική Σήψη	CRP

Πίνακας 1. Οι μελέτες της συστηματικής ανασκόπησης

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Το οξειδωτικό στρες ορίζεται ως μία διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ επιπέδων ελευθέρων αντιδραστικών ριζών οξυγόνου (ReactiveOxygenSpecies, ROS) και αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Μάλιστα, ισχυρό οξειδωτικό στρες μπορεί να προκαλέσει κυτταρική βλάβη και ιστική καταστροφή [24]. Ακόμα, μελέτες δείχνουν την σύνδεση του οξειδωτικού στρες με παροδικές, αλλά και μόνιμες βλάβες, ιδίως στον εγκέφαλο. Κατά την περιγεννητική περίοδο, η ασφυξία απότοκος υποξίας και ισχαιμίας οδηγεί σε σοβαρές παθολογικές καταστάσεις, όπως ισχαιμική υποξική εγκεφαλοπάθεια, στην οποία οι ROSοδηγούν σε σημαντική εγκεφαλική βλάβη, πουσυνδέεται με ποικίλα κινητικά, νευροαναπτυξιακά και νευροαισθητηριακά ελλείμματα[25],[26],[27].

Γίνεται λοιπόν αντιληπτή η σπουδαιότητα της ανεύρεσης ενός συνόλου βιοδεικτών οι οποίοι θα έχουν την δυνατότητα να αναδείξουν την ανάπτυξη οξειδωτικού στρες κατά την περιγεννητική περίοδο έγκαιρα και έγκυρα.

Σε αυτήν την κατεύθυνση, οι Kaandorpetal. επιχειρώντας να αποδείξουν την ευεργετική αντιοξειδωτική επίδραση που μπορεί να έχει η χορήγησηαλλοπουρινόληςστην πρόληψη τηςυποξικής-ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας, αξιοποίησαν ένα σύνολο υποψήφιων βιοδεικτώνπεριγεννητικού στρες[12],[28]. Στη μελέτη αυτήοι ερευνητές χαρακτηρίζουν ως πιο αξιόπιστο βιοδείκτηγια την πρόβλεψη της έκτασης οποιασδήποτε εγκεφαλικής βλάβηςτην πρωτεΐνη S100B, ενώ για την αξιολόγηση της βαρύτητας του οξειδωτικού στρες χρήσιμοι βιοδείκτεςήταν ηυποξανθίνη, ο NPBI, οι ισοπροστάνες και οι νευροπροστάνες. Μάλιστα, οι βιοδείκτες αυτοί μετρήθηκαν και αξιολογήθηκαν σε δείγμα ομφάλιου αίματος [12].

Μια ακόμα έρευνα που εξετάζει την σύνδεση του περιγεννητικού στρες κατά την εμβρυική περίοδο με τους διάφορους βιοδείκτες οξειδωτικού stress πραγματοποιήθηκε από τους Liuetal. Ο σκοπός της συγκεκριμένης έρευνας ήταν η συσχέτισηπιθανώνβιοδεικτώνπεριγεννητικού στρες μετην περιεκτικότητα τριαλομεθανίων στο αίμα καιδιχλωροξικών οξέωνστα ούρα εγκύων γυναικών. Οι ερευνητέςπαρουσίασαν τις πιθανά υψηλές συγκεντρώσειςτριαλομεθανίων καιδιχλωροξικών οξέωνστις έγκυεςως ένα στρεσογόνο ερέθισμα της περιγεννητικής περιόδου, και επιχείρησαν να το συνδέσουν με βιοδείκτες οξειδωτικού stress που θα μπορούσαν να δείξουν την αρνητική επίδραση του ερεθίσματος αυτού στο αναπτυσσόμενο έμβρυο [13].Αναλυτικότερα, στην συγκεκριμένη μελέτη οι ερευνητές αξιολόγησαν την χρήση των 8-OHdG,HNE-MA και 8-isoPGF2a ως κατάλληλωνβιοδεικτώνπεριγεννητικού στρες στο έμβρυο.Από τα αποτελέσματα προέκυψε θετική συσχέτιση του στρεσογόνου ερεθίσματος του επαγόμενου από τις υψηλές συγκεντρώσεις των τριαλομεθανίων που είναι συνδεδεμένα με άτομα βρωμίουμε τις συγκεντρώσεις του HNE-MA. Επιπρόσθετα, βρέθηκε και θετική συσχέτιση των τριαλομεθανίων του βρωμίου και του χλωροφορμίου με την 8-OHdG. Όσον αφορά τα διχλωροοξικά οξέα βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσής τους στα ούρα με την συγκέντρωση που έχουν στο ίδιο βιολογικό υλικό η 8-OHdG, το HNE-MA και οι 8-isoPGF2a [13].Μάλιστα, η 8-OHdG έχει συνδεθεί σε άλλη έρευνα και με το περιγεννητικό στρες που επάγεται από τις υψηλές συγκεντρώσεις υδραργύρου(Hg) στον οργανισμό νεογνών,καθώς αυτή μπορεί να σχηματιστεί κατόπιν αντίδρασης του Hg με το DNA του ανθρώπου, κάτι που επιβεβαιώνεται και στην εν λόγω έρευνα [14].

Ένα άλλο χημικό στοιχείο που συνδέεται έμμεσα με το οξειδωτικό στρες στα νεογνά είναι το Κάδμιο (Cd), το οποίο ανευρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα φύλλα του καπνού. Το κάδμιο μέσω του καπνίσματος εισέρχεται στον οργανισμό των γυναικών και εν συνεχεία μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στο έμβρυο, επάγοντας έμμεσα μηχανισμούς οξειδωτικού στρες. Η παρουσία του καδμίου επιδρά αρνητικά στην διατήρηση των σουλφιδικών ομάδων στη γλουταθειόνη και σε διάφορες πρωτεΐνες, με συνέπεια αυτές να χάνουν μερικώς την αντιοξειδωτική τους δράση.Στην μελέτη των Al-Salehetal. μετρήθηκαν τα επίπεδα του καδμίου στο ομφάλιοαίμα και στον πλακούντασε έμβρυα 250 υγιών εγκύων.Στην συγκεκριμένη έρευνα μελετήθηκε η επίδραση του στρεσογόνου ερεθίσματος στην αύξηση των επιπέδων βιοδεικτών οξειδωτικού stress, όπως η MDA, ένα προϊόν της οξείδωσης των λιπιδίων στον άνθρωπο. Παράλληλα, στην ίδια μελέτη διερευνήθηκε και η πιθανή προστατευτική αντιοξειδωτική δράση του σεληνίου (Se) έναντι του καδμίου και του τρόπου με τον οποίο μία τέτοια πιθανή αλληλεπίδραση θα μπορούσε να μεταβάλει τα επίπεδα της MDA.Σε αυξημένη συγκέντρωση το σελήνιο θεωρείται ότι βοηθάει στον περιορισμό του σχηματισμού ελεύθερων ριζών οξυγόνου, οι οποίες προκαλούν το σχηματισμό ενώσεων, όπως η MDA.Ωστόσο, οι Al-Salehetal. δεν κατάφεραν να αποδείξουν κάποια προστατευτική δράση του σεληνίου έναντι της δράσης του καδμίου. Επιπρόσθετα, δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του σεληνίου και μιας πιθανής μείωσης των επιπέδων της MDA. Πάραυτα, το ότι οι Al-Salehetal. (2015) δεν έδειξαν κάποια αντίστοιχη συσχέτιση ίσως να οφείλεται στο ότι δόθηκε έμφαση μόνο στη συγκέντρωση του σεληνίου και όχι στην χημική μορφή στην οποία αυτό βρίσκονταν. Ειδικότερα, τα ανθρώπινα κύτταρα μεταφράζουν 25 πρωτεΐνες που περιέχουν σελήνιο, αλλά δεν έχουν όλες αντιοξειδωτική δράση. Η ιδιότητα τους αυτή καθορίζεται από την τριτοταγή δομή τους[15].Συνεπώς, αυτό δεν φαίνεται να επηρεάζει την αξιοπιστία της MDA ως βιοδείκτη οξειδωτικού στρες.

Ποικίλες μελέτες αξιολόγησαν την MDA ως βιοδείκτη οξειδωτικού περιγεννητικούστρες. Χαρακτηριστική θεωρείται αυτή των Arribasetal. που συσχέτισε τα επίπεδαMDAμετην βαρύτητα του οξειδωτικού stressσε εγκύους μεσακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ)κύησης.Ογλυκαιμικός δείκτης στις έγκυεςείναι άμεσα σχετιζόμενος με τη συγκέντρωση βιοδεικτών οξειδωτικού stress, όπως τηςMDAκαι τηςυπεροξειδάσης της γλουταθειόνης. Έτσι, οι ερευνητές πραγματοποίησαν μετρήσεις των συγκεντρώσεωναυτών των μορίων στον ορό του αίματος εγκύων με και χωρίς ΣΔ κύησης. Ειδικότερα, η μελέτη αυτή χαρακτήρισε τηνMDAωςτονίσως ευρύτερα αναγνωρισμένο βιοδείκτη οξειδωτικού stress των εμβρύων, ενώ η υπεροξειδάση της γλουταθειόνηςθεωρήθηκε ως ένα από τα πιο αποτελεσματικά φυσικά αντιοξειδωτικά στον άνθρωπο. Έτσι, τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν τα αναμενόμενα, καθώς προέκυψαν αυξημένες συγκεντρώσεις MDA και χαμηλές συγκεντρώσεις υπεροξειδάσης της γλουταθειόνηςστις έγκυεςμεδιαβήτη κύησης[16].

Ένας ακόμα καλά μελετημένος βιοδείκτηςπεριγεννητικού οξειδωτικού στρες θεωρείται η 8-OHdG. Στην μελέτη των Mooreetal. ως περιγεννητικόστρεσογόνο ερέθισμα θεωρήθηκε το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας του νεογνού(RDS). Η σύνδεση οξειδωτικού stress και RDS έγινε μέσω αξιολόγησης των επιπέδων του βιοδείκτη 8-OHdGστο ομφάλιο αίμα και τα ούρα νεογνώντην πρώτη και έβδομη ημέρα μετά τον τοκετό. Παραδόξως, στη μελέτη αυτή η ύπαρξη RDS συνδέθηκε με χαμηλά επίπεδα 8-OHdG τόσο κατά την πρώτη όσο και κατά την έβδομη ημέρα μετά τον τοκετό. Τα παράδοξα αυτά ευρήματακαθιστούν αναγκαία τηνπεραιτέρω μελέτη της επίδρασηςτου συγκεκριμένου στρεσογόνουερεθίσματος στα επίπεδα 8-OHdG[21].

Την καταλληλόλητα της χρήσης του 8-OHdG ως βιοδείκτηπεριγεννητικού στρες ανέδειξαν μέσω της μελέτης τους και οι Bandyopadhyayetal.,χρησιμοποιώντας ως περιγεννητικόστρεσογόνο ερέθισμα την ύπαρξη κεχρωσμένου εκ μηκωνίου αμνιακού υγρού. Οι μετρήσεις έγιναν στο ομφάλιο αίμα και αφορούσαν τις συγκεντρώσεις της 8-OHdG και της MDA. Τα αποτελέσματα της μελέτηςέδειξαν σύνδεση του οξειδωτικού στρες με αύξηση των συγκεντρώσεων της 8-OHdG και της MDA στα πάσχοντα νεογνά[22].

Άλλοιβιοδείκτες οξειδωτικού stressθεωρούνται ο NPBI, οι ισοπροστάνες και ταAOPP (AdvancedOxidationProteinProducts).Ειδικότερα στην έρευνα των Marsegliaetal. επιχειρήθηκε η μελέτη των αντιοξειδωτικών δράσεων της μελατονίνηςσε πρόωρα νεογνά υπό την ερευνητική υπόθεση ότι αυτή θα συμβάλει στην μείωση βιοδεικτώνοξειδωτικού στρες. Η ερευνητική αυτή υπόθεση στηρίχτηκε στοότι τα επίπεδα μελατονίνης είναι ελαττωμένα στα πρόωρα νεογνά, και κατά συνέπεια η εξωγενής χορήγησή της πιθανώς να μπορούσε να ενισχύσει την ικανότητά τους να διαχειρίζονται το οξειδωτικό στρες. Οι βιοδείκτες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν ο NPBI και οι F2-ισοπροστάνες.Δεν διαπιστώθηκε ουσιώδης μεταβολή στην συγκέντρωση του NPBI μετά την χορήγηση της μελατονίνης, ωστόσο σημειώθηκε εμφανής μείωση της συγκέντρωσης των F2-ισοπροστανών, καθιστώντας έτσι τις τελευταίες έναν ευαίσθητο βιοδείκτη οξειδωτικού στρες στα πρόωρα[17].

Ημελέτη των Perroneetal. συνέβαλεστην ανάδειξη των μεταβολών πιθανών βιοδεικτών του οξειδωτικού στρες στα πρόωραμετά την επίδραση περιγεννητικού στρες οφειλόμενου σε πλακουντιακέςδιαταραχές, όπως η χοριοαμνιονίτιδα καικαταστάσειςπλακουντιακής ανεπάρκειας. Οι βιοδείκτες που αξιολόγηθηκαν ήταν οι NPBI, AOPP και ισοπροστάνες.Οι μετρήσεις που έγινανστο ομφάλιο αίμαέδειξαν σημαντική διαφορά για τα νεογνά στον πλακούντα των οποίων είχαν ιστολογικά αναγνωριστεί στοιχείαχοριοαμνιονίτιδας σε σχέση με τα νεογνά με φυσιολογικό πλακούντα. Άλλωστε, ησυσσώρευση παθογόνων μικροοργανισμών στην αμνιακή κοιλότητα αποτελεί ένδειξη ισχυρού οξειδωτικού stress[18].

Στην μελέτη τωνMinghettietal. αξιοποιήθηκε ως περιγεννητικόστρεσογόνο ερέθισμα η δίδυμος κύηση, η οποία συχνά, λόγω των επιπλοκών της οδηγεί σε καταστάσεις οξειδωτικού στρες.Η μελέτη της ανάπτυξης και της βαρύτητας του οξειδωτικού στρες πραγματοποιήθηκε μέσω αξιολόγησης της αύξησης των επιπέδων της 15-F2T- ισοπροστάνης στο ομφάλιο αίμα [19].

Αντίστοιχα, οι Inayatetal. αξιοποίησαν το στρεσογόνο ερέθισμα της παραμονής ανοικτού αρτηριακού πόρου (PDA), προκειμένου να αξιολογηθούνοι μεταβολές συγκεκριμένων ενώσεων, που θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν ως βιοδείκτεςπεριγεννητικού στρες.Οι αναλύσεις που έγιναν αφορούσαν τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης συγκεκριμένων βιοδεικτών οξειδωτικού stress, όπως η δισμουτάση του υπεροξειδίου, ηκαταλάση και οι ισοπροστάνες. Οι μεταβολές των υποψήφιων βιοδεικτών μελετήθηκαν κατά την μείωση του οξειδωτικού στρες κατόπιν της χορήγησηςτης ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής σεδείγμα αίματος και ούρων των νεογνών.Η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής στα νεογνά με ανοικτό αρτηριακό πόρο έδειξε μείωση της συγκέντρωσης των εξεταζόμενων βιοδεικτών οξειδωτικού stress. Ωστόσο, μετά την επίδραση της αγωγής επανέκαμψε ελαφρώς μόνο η συγκέντρωση της 8-isoPGF2A. Η τελευταία είναι και η πιο συνήθης χημική ένωση που συνδέεται με την οξείδωση των φωσφολιπιδίων στα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού και η εν λόγω μελέτη αναδεικνύει την ευαισθησία της ένωσης αυτής στις μεταβολές του οξειδωτικού στρες [20].

Τέλος, μία ακόμα ιδιαίτερα σημαντική κατηγορία στρεσογόνωνπεριγεννητικώνερεθισμάτων αφορά την νεογνική σήψη. Η σήψη πέραν της προφανούς φλεγμονώδους αντίδρασης επάγει και ένα σύνολο αντιδράσεων οξειδωτικού στρες. Οι δύο αυτοί τύποι αντιδράσεων οδηγούν συχνά στην οργανική δυσλειτουργία και στον θάνατο, καθιστώντας την σήψη την κύρια αιτία θνητότητας και θνησιμότητας στα νεογνά [29]. Γίνεται λοιπόν αντιληπτή η ανάγκη ανάδειξης βιοδεικτών που να μπορούν να αναγνωρίσουν την νεογνική σήψη σε όσο το δυνατόν πιο πρώιμα στάδια, αποσκοπώντας στην αμεσότερη αντιμετώπιση της. Μία μόλις μελέτη πληρούσε τα κριτήρια της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης και αναφερόταν στην νεογνική σήψη. Αναλυτικότερα, στην μελέτη αυτή οι Gyllensvardetal.διερεύνησαν την καταλληλότητα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (C-reactiveprotein, CRP) ωςβιοδείκτη για την νεογνική σηψαιμία. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν υπό αυστηρά πρωτόκολλα σχετικά με την διάγνωση της σήψης και την ένταξη ενός περιστατικού στην εν λόγω μελέτη.Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτήςανέδειξαν την CRP ως καταλληλότερο βιοδείκτη για την αναγνώριση της νεογνικής σήψης και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός των επιπέδων της CRP με την κλινική εικόνα του νεογνού μπορεί να βελτιώσει τη διάγνωση και αντιμετώπιση.Συμπερασματικά, ηπεριγεννητική περίοδος είναι καθοριστικής σημασίας για την ανάπτυξη και μετέπειτα υγεία του ανθρώπου. Τα στρεσογόνα ερεθίσματα που δύνανται να επιδράσουν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και νεογνόποικίλουν. Το περιγεννητικό στρες κατά κύριο λόγο εκδηλώνεται με την μορφή του οξειδωτικού στρες, καθώς τα περισσότερα στρεσογόναερεθίσματα συσχετίζονται με καταστάσεις υποξίας ή/και ισχαιμίας. Ένας περιορισμένος αριθμός μελετών έδειξετην ευαισθησία της μεταβολής των συγκεντρώσεων συγκεκριμένων ουσιών κατά την επίδραση διαφορετικών περιγεννητικώνστρεσογόνων ερεθισμάτων, όπως τωνMDA, 8-OHdG, και ισοπροστανών,NPBI και CRP. Ιδίως ηCRPθεωρείται ο πρότυπος βιοδείκτης για την αναγνώριση της νεογνικής σήψης, ενώ νεότερες έρευνες αναδεικνύουν και άλλα μόρια, όπως η πρισεψίνη[30]και τα microRNAs[31], τα οποία ωστόσο δεν έχουν μελετηθεί κατά την περιγεννητική περίοδο.Όλες οι προαναφερόμενες ενώσεις θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτεςπεριγεννητικού στρες, αν και, ο αριθμός των μελετών ήταν αρκετά μικρός ώστε να προκύψουν ασφαλή συμπεράσματα. Τέλος, η έλλειψη ενός σαφούς ορισμού του περιγεννητικού στρες, επιτρέπει τον παραλληλισμό του και με άλλες μορφές στρες. Χαρακτηριστική είναι η περίπτωση της έρευνας των Rouatbietal., η οποίαπαραλληλίζει το περιγεννητικόμε το καρδιογενές στρες. Συνεπώς, στην μελέτη αυτή αναδεικνύονται μόρια καρδιογενούς στρες, όπως οι καρδιακές τροπονίνες, ως πιθανοί βιοδείκτεςπεριγεννητικού στρες. [5] Πάραυτα, η μελέτη αυτή δεν αναδείχθηκε μέσω της χρήσης των λέξεων κλειδιών του παρόντος ερευνητικού πρωτοκόλλου, το οποίο αποσκοπούσε στην μελέτη των πλέων καλά καθορισμένων μορφώνπεριγεννητικού στρες, δηλαδή του σχετιζόμενου με υποξία και σήψη.

Τέλος, πιθανολογείται ότι η παρούσα συστηματική ανασκόπηση θα μπορούσε να αποτελέσει μία αφετηρία για μελλοντικό εμπλουτισμό της βιβλιογραφίας με καινοτόμες έρευνες. Σε κάθε περίπτωση, νέες μελέτες απαιτούνται, τόσο για την περαιτέρω αξιολόγησητων προαναφερόμενων ενώσεων ως βιοδεικτώνπεριγεννητικού στρεςυπό την επίδραση διαφορετικών στρεσογόνωνπεριγεννητικώνερεθισμάτων, όσο και για την εύρεση νέων ευαίσθητων και ειδικών βιοδεικτών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Babenko, O., Kovalchuk, I. and Metz, G.A.S. (2015). Stress-induced perinatal and transgenerational epigenetic programming of brain development and mental health. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 48, pp.70–91.

2. Lavanga, M., Smets, L., Bollen, B., Jansen, K., Ortibus, E., Huffel, S.V., Naulaers, G. and Caicedo, A. (2020). A perinatal stress calculator for the neonatal intensive care unit: an unobtrusive approach. Physiological Measurement, 41(7), p.075012

3. Perrone, S., Laschi, E. and Buonocore, G. (2020). Oxidative stress biomarkers in the perinatal period: Diagnostic and prognostic value. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine, 25(2), p.101087.

4. Rabinovitch, M. (2011). Developmental Biology of the Pulmonary Vasculature. Fetal and Neonatal Physiology, pp.757–772

5. Rouatbi, H., Zigabe, S., Gkiougki, E., Vranken, L., Van Linthout, C. and Seghaye, M.-C. . (2019). Biomarkers of neonatal stress assessment: A prospective study. Early Human Development, 137, p.104826.

6. Conradt E., Lester B. M., Appleton A. A., Armstrong D. A., Marsit C. J. (2013). The roles of DNA methylation of NR3C1 and 11β-HSD2 and exposure to maternal mood disorder in utero on newborn neurobehavior. Epigenetics 8, 1321–1329.

7. Lester B. M., Conradt E., LaGasse L. L., Tronick E. Z., Padbury J. F., Marsit C. J. (2018). Epigenetic programming by maternal behavior in the human infant. Pediatrics 142:e20171890. 10.1542/peds.2017-1890 

8. Lipsitt, L.P., Sturner, W.Q. and Burke, P. (1979). Perinatal indicators and subsequent crib death. Infant Behavior and Development, 2, pp.325–328.

9. Strimbu, K. and Tavel, J.A. (2010). What are biomarkers? Current Opinion in HIV and AIDS, [online] 5(6), pp.463–466. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078627/.

10. Hendricks-Munoz, K., Xu, J. and Mally, P. (2014). Biomarkers for neonatal sepsis: recent developments. Research and Reports in Neonatology, p.157. doi:10.2147/rrn.s48316

11. Moher, D. (2019). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. Annals of Internal Medicine, 151(4), p.264. doi:https://doi.org/10.7326/0003-4819-151-4-200908180-00135.

12. Kaandorp, J.J., Benders, M.J., Rademaker, C.M. et al. (2010). Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy Childbirth, 10, 8. https://doi.org/10.1186/1471-2393-10-8

13. Liu C, Wang YX, Chen YJ, Sun Y, Huang LL, Cheng YH, Liu EN, Lu WQ, Messerlian C. (2020). Blood and urinary biomarkers of prenatal exposure to disinfection byproducts and oxidative stress: A repeated measurement analysis. Environ Int., 137:105518. doi: 10.1016/j.envint.2020.105518. Epub 2020 Feb 1. PMID: 32018134.

14. Ernawati, Adi Heru Sutomo, Adi Heru Sutomo, &Indwiani Astuti A. (2021). Overview of 8-hydroxy-2?-deoxyguanosine (8-ohdg) as DNA Damage Biomarker in Infants Who Live Near Gold Mines, Yogyakarta, Indonesia. Indian Journal of Public Health Research & Development, 12(2), 101–105. https://doi.org/10.37506/ijphrd.v12i2.14102

15. Al-Saleh I, Al-Rouqi R, Obsum CA, Shinwari N, Mashhour A, Billedo G, Al-Sarraj Y, Rabbah A. (2015). Interaction between cadmium (Cd), selenium (Se) and oxidative stress biomarkers in healthy mothers and its impact on birth anthropometric measures. Int J Hyg Environ Health, 218(1):66-90. doi: 10.1016/j.ijheh.2014.08.001. Epub 2014 Sep 3. PMID: 25239374.

16. Arribas L, Almansa I, Miranda M, Muriach M, Romero FJ, Villar VM. (2016). Serum Malondialdehyde Concentration and Glutathione Peroxidase Activity in a Longitudinal Study of Gestational Diabetes. PLoS One, 11(5):e0155353. doi: 10.1371/journal.pone.0155353. PMID: 27228087; PMCID: PMC4882015.

17. Marseglia L, Gitto E, Laschi E, Giordano M, Romeo C, Cannavò L, Toni AL, Buonocore G, Perrone S. (2021). Antioxidant Effect of Melatonin in Preterm Newborns. Oxid Med Cell Longev. 6308255. doi: 10.1155/2021/6308255. PMID: 34840669; PMCID: PMC8626170.

18. Perrone S, Tataranno ML, Negro S, Longini M, Toti MS, Alagna MG, Proietti F, Bazzini F, Toti P, Buonocore G. (2016). Placental histological examination and the relationship with oxidative stress in preterm infants. Placenta, 46:72-78. doi: 10.1016/j.placenta.2016.08.084. Epub 2016 Aug 26. PMID: 27697224.

19. Minghetti L, Greco A, Zanardo V, Suppiej A. (2013). Early-life sex-dependent vulnerability to oxidative stress: the natural twining model. J Matern Fetal Neonatal Med, 26(3):259-62. doi: 10.3109/14767058.2012.733751. Epub 2012 Oct 19. PMID: 23020682.

20. Inayat M, Bany-Mohammed F, Valencia A, Tay C, Jacinto J, Aranda JV, Beharry KD. (2015). Antioxidants and Biomarkers of Oxidative Stress in Preterm Infants with Symptomatic Patent Ductus Arteriosus. Am J Perinatol, (9),895-904. doi: 10.1055/s-0035-1544948. Epub 2015 Feb 25. PMID: 25715313.

21. Moore TA, Schmid KK, Anderson-Berry A, Berger AM. (2016). Lung Disease, Oxidative Stress, and Oxygen Requirements in Preterm Infants. Biol Res Nurs, 18(3):322-30. doi: 10.1177/1099800415611746. Epub 2015 Oct 27. PMID: 26512052; PMCID: PMC5942488.

22. Bandyopadhyay T, Bhatia BD, Khanna HD. (2017). A study of oxidative stress in neonates delivered through meconium-stained amniotic fluid. Eur J Pediatr, 176(3):317-325. doi: 10.1007/s00431-016-2845-0. Epub 2017 Jan 6. PMID: 28062958.

23. Gyllensvärd J, Ingemansson F, Hentz E, Studahl M, Elfvin A. (2020). C-reactive protein- and clinical symptoms-guided strategy in term neonates with early-onset sepsis reduced antibiotic use and hospital stay: a quality improvement initiative. BMC Pediatr, 20(1):531. doi: 10.1186/s12887-020-02426-w. PMID: 33218324; PMCID: PMC7678045.

24. Preiser, J.-C. (2012). Oxidative Stress. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 36(2), pp.147–154. doi:https://doi.org/10.1177/0148607111434963.

25. Torres-Cuevas, I., Parra-Llorca, A., Sánchez-Illana, A., Nuñez-Ramiro, A., Kuligowski, J., Cháfer-Pericás, C., Cernada, M., Escobar, J. and Vento, M. (2017).

26. Solevåg, A.L., Schmölzer, G.M. and Cheung, P.-Y. . (2019). Novel interventions to reduce oxidative-stress related brain injury in neonatal asphyxia. Free Radical Biology and Medicine, 142, pp.113–122. doi:https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.04.028.

27. Fellman V, Raivio KO. (1997). Reperfusion injury as the mechanism of brain damage after perinatal asphyxia. Pediatr Research 41,599-606. 10.1203/00006450-199705000-00001.

28. George, J., Carr, E., Davies, J., Belch, J.J.F. and Struthers, A. (2006). High-Dose Allopurinol Improves Endothelial Function by Profoundly Reducing Vascular Oxidative Stress and Not by Lowering Uric Acid. Circulation, 114(23), pp.2508–2516. doi:https://doi.org/10.1161/circulationaha.106.651117.

29. Poggi, C. and Dani, C. (2018). Sepsis and Oxidative Stress in the Newborn: From Pathogenesis to Novel Therapeutic Targets. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2018, pp.1–14. doi:https://doi.org/10.1155/2018/9390140.

30. Topcuoglu, S., Arslanbuga, C., Gursoy, T., Aktas, A., Karatekin, G., Uluhan, R., &Ovali, F. (2015). Role of presepsin in the diagnosis of late-onset neonatal sepsis in preterm infants. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 1–6. doi:10.3109/14767058.2015.1064885 10.3109/14767058.2015.106488

31. Jouza M, Bohosova J, StanikovaA,Pecl J, Slaby O and Jabandziev P (2022) MicroRNA as an Early Biomarker of Neonatal Sepsis. Front. Pediatr. 10:854324.doi: 10.3389/fped.2022.854324

© Copyright-VIPAPHARM. All rights reserved